Negative Regulation of Hypoxic Responses via Induced Reptin Methylation

Molecular Cell

cancer + hypoxia   

 

 

 국내 연구진이 세포핵 속에 존재하는 단백질을 메틸화*하여 암 발생과 전이를 억제하는 새로운 작동 경로를 규명하여, 암 진단과 치료제 개발에 새로운 전기를 마련하였다.  

*) 메틸화(methylation) : 유기화합물의 수소원자를 메틸기(-CH3)로 치환하는 반응

백성희 교수(서울대 크로마틴 다이나믹스 연구단장, 39세)의 주도 하에, △이세웅 박사(제1저자) △포스텍 황대희 교수 △숙명여대 김근일 교수 △중앙대 서상범 교수 △인하대 김정화 교수 △암센터 이호 박사 등이 참여한 이번 연구는 교육과학기술부(장관 안병만)와 한국연구재단 (이사장 박찬모)이 추진하는 ‘리더연구자지원사업(창의적 연구)’의 지원을 받아 수행되었다.

연구 결과는  ‘몰레큘라 셀(Molecular Cell)’誌 7월 9일자(현지시간) 표지논문으로 선정되는 영예를 얻었다.  

백성희 교수 연구팀은 산소가 적은 상황*에서 렙틴(Reptin) 단백질**을 메틸화하면, 히프원(HIF-1) 단백질의 기능을 막아 암의 진행을 선택적으로 억제한다는 새로운 메커니즘을 밝혀냈다. 
* 종양 내부에는 암세포의 급속한 성장으로 인하여 저 산소 영역 발생
** 렙틴 단백질 : 암 전이를 억제하는 유전자[KAI1(카이원)]의 발현을 조절하여, 암 발생과 전이 과정을 조절함

이것은 렙틴 단백질에 존재하는 라이신 아미노산이 산소가 적은 상황에서 특이하게 G9a 효소에 의해 메틸화되면, 메틸화된 렙틴이 암의 진행과 전이를 촉진하는(저 산소 신호 전달을 통한 혈관의 생성 등) 유전자의 발생을 돕는 히프원 단백질과 결합하여 그 기능을 억제한다는 새로운 사실을 규명한 것이다.

또한 이번 연구에서는 히스톤(Histone)* 단백질을 메틸화시키는 효소로 잘 알려진 G9a 효소가 히스톤 단백질뿐만 아니라 비(非)히스톤 단백질인 렙틴 단백질의 메틸화도 촉진시킨다는 새로운 사실을 밝혀냈다. 
* 히스톤 단백질 : 염색질을 구성하는 중심 단백질로서, DNA의 응축을 돕고, 유전자 발현 조절에 중요한 역할을 함 

백 교수팀은 쥐를 이용한 실험을 통해 렙틴의 메틸화가 암 진행 및 전이를 억제한다는 사실을 검증하였다.

렙틴의 양을 줄이거나 메틸화가 안 되는 렙틴의 돌연변이체를 과발현시킨 암세포를 쥐에 주사하면, 암 진행이 촉진된다는 사실을 발견하였다.

연구팀은 이번 연구를 통해 렙틴의 메틸화 여부가 향후 암의 진행과 전이를 진단하는 주요한 마커(암 판별물질)로 활용될 수 있다고 판단 하고, 국내외 특허출원도 완료하였다. 

백성희 교수는 카이원(KAI1)이라는 암전이 억제 유전자의 메커니즘을 밝혀 2005년 네이처(Nature)지에 발표하였고, 카이원 유전자의 발현을 조절하는 렙틴 단백질의 수모화(SUMO)가 암 전이에 미치는 영향과 경로를 규명하여 네이처 자매지에 발표한 바 있다.

백성희 교수는 “이번 연구를 통해 암 진단과 치료제 개발에 전기를 마련했다는 점에서 의의가 있으며, 향후 신개념 항암제 개발까지 연결될 수 있을 것으로 기대한다”고 연구의의를 밝혔다.